據(jù)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)報(bào)道，美國快速發(fā)展的生物產(chǎn)業(yè)引領(lǐng)著全球，而其運(yùn)行軌跡很值得我們借鑒。
一年一度的美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)年會(huì)(BIO)于今年5月在美國波士頓召開,此次BIO會(huì)議可謂盛況空前，來自全球39個(gè)國家、全美48個(gè)州的22366名專業(yè)人士參加了本次會(huì)議，比上一屆年會(huì)增加了15%。BIO協(xié)會(huì)主席兼CEO興奮地稱，今年生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)年會(huì)“出奇地成功”，正標(biāo)志著生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)在持續(xù)穩(wěn)健成長，它的研發(fā)創(chuàng)新核心競(jìng)爭(zhēng)力使行業(yè)逐步走向產(chǎn)業(yè)化成熟階段，有望扭虧增盈。
生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)在其30多年的發(fā)展進(jìn)程中，已經(jīng)創(chuàng)造了200多種新藥，還有400多種針對(duì)200多種疾病的新藥正處于臨床試驗(yàn)階段；數(shù)千種新化合物正處于臨床前研究和評(píng)估之中。生物技術(shù)公司所開發(fā)的許多新穎的診斷試劑和方法使許多疾病診斷更準(zhǔn)確、更早期，使常規(guī)的手術(shù)輸血更安全。
由于生物技術(shù)的應(yīng)用，更多的農(nóng)作物和食品的質(zhì)量和產(chǎn)量得到提升；高效的生物殺蟲劑減少了常規(guī)化學(xué)殺蟲劑的使用，生物工藝及生物清污技術(shù)在減低能耗、減少污染和改善生態(tài)中正發(fā)揮巨大作用；生物信息、基因組/蛋白組學(xué)及DNA指紋技術(shù)的進(jìn)步和應(yīng)用，在犯罪刑事調(diào)查、親子鑒定、公共安全及個(gè)性化醫(yī)療疾病預(yù)防和管理等方面也發(fā)揮出越來越大的積極作用。
高成長來自研發(fā)動(dòng)力
自1998年以來。生物技術(shù)上市公司的研發(fā)投入增加了60%，行業(yè)增加了21%的就業(yè)人數(shù)；生物技術(shù)公司所遞交的IND新藥申報(bào)在2004~2005年期間明顯增加，其中生物藥進(jìn)入臨床前試驗(yàn)的數(shù)目在2005年比1998年增加了37%。
2005年底，美國共有1415家生物技術(shù)公司，其中329家是上市公司(注：2005年有31家生物醫(yī)藥公司獲準(zhǔn)上市；2006年為21家，扣除部分上市公司被并購，目前估計(jì)至少已有360家上市公司)。全部上市公司2005年底的總市值超過4100億美元。2005年，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的研發(fā)經(jīng)費(fèi)為198億美元，排在前5位的生物技術(shù)公司人均研發(fā)投入為13萬美元。1992年，美國的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)總收入為80億美元，2005年已達(dá)到507億美元。2006年有19個(gè)生物技術(shù)產(chǎn)品的年銷售額超過5億美元。其中Avastin、Erbitux和Herceptin都有10%以上的年增長率。
高成長的動(dòng)力來自研發(fā)的高投入。生物技術(shù)公司在研發(fā)的實(shí)力和效率上也促成其與大藥廠及生物公司內(nèi)部的相互合作。2005年，共有564個(gè)生物技術(shù)項(xiàng)目與大藥廠發(fā)生了交易，354項(xiàng)為生物技術(shù)公司間的合作。從1997年到2006年底，銷售前100家生物技術(shù)上市公司已經(jīng)從各種合作交易中獲得了226億美元的收入，有62家上市公司的股票市值超過10億美元。2005年，風(fēng)險(xiǎn)基金公司投入到生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的資金為48億美元，上市融資55.8億美元，非上市融資97.3億美元。
2006年是生物制藥極其輝煌的一年，在首次獲批上市的43種新藥中，生物藥的數(shù)量繼續(xù)增加，達(dá)到12種，而2004年和2005年分別只有5和11種。另外，先進(jìn)的新藥研發(fā)與藥物輸送技術(shù)的完美結(jié)合，吸引了人們更多的關(guān)注。如輝瑞和NektarTherapeutics公司聯(lián)合開發(fā)的Exubera是一種治療1型及2型糖尿病的速效人重組胰島素，可以通過鼻腔吸入給藥，避免了繁瑣、痛苦的傳統(tǒng)注射給藥，盡管目前該藥的市場(chǎng)推廣遇到一定的難度和挑戰(zhàn)，但隨著醫(yī)患教育的普及和臨床數(shù)據(jù)的積累，以及未來兩年新一代的同類產(chǎn)品的問世，胰島素傳統(tǒng)注射給藥或許將被吸入或口服制劑取而代之。
此外，生物技術(shù)藥物在療效方面也取得了很大的突破。如由基因泰克公司開發(fā)的治療年齡相關(guān)性黃斑退行性變(AMD)新藥Lucentis于2006年6月批準(zhǔn)上市。該藥與傳統(tǒng)的治療藥物如VEGF抑制劑Macugen相比，不僅可以維持視力，更能改善視力，而且由于Lucentis在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與該公司旗下另一個(gè)抗腫瘤藥物Avastin一致，因此，價(jià)格方面也具有很大的優(yōu)勢(shì)。
里程碑藥物迭出
在過去的18個(gè)月，尤其是在2006年，全球都見證了生物技術(shù)領(lǐng)域諸多里程碑藥物：
Tysabri(那他珠單抗)這是BiogenIdec公司和Elan公司聯(lián)合生產(chǎn)的的人源化單克隆抗體藥物，主要用于治療多發(fā)性硬化癥。該藥曾在2005年上市后的不足百日里，因安全問題被宣布撤回而令業(yè)界嘩然。然而，在制造商強(qiáng)化了安全警告和可能增加導(dǎo)致PML(漸進(jìn)性多病灶腦白質(zhì)病)的風(fēng)險(xiǎn)說明之后，這只曾經(jīng)的“麻煩藥物”又重獲新生：FDA于2006年7月宣布批準(zhǔn)其重返市場(chǎng)。盡管目前FDA仍處于Vioxx(萬絡(luò))和Iressa(吉非替尼)等事件所造成的藥品安全監(jiān)管危機(jī)中，但Tysabri重返市場(chǎng)的決定，顯示了FDA對(duì)生物藥的堅(jiān)定信心。
Vectibix(帕尼單抗)該藥于2006年9月獲準(zhǔn)用于治療常規(guī)化療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者，其靶向作用于表皮生長因子受體(EGFR)。這是第一個(gè)用于治療結(jié)腸直腸癌的完全人源化抗體，并且能顯著延長患者的無病情發(fā)展期。
癌癥診斷試劑這是世界領(lǐng)先的癌癥診斷試劑生產(chǎn)商DAKO公司推出的新型癌癥診斷試劑。這種診斷試劑可以測(cè)試病人是否適合使用Vectibix治療結(jié)腸直腸癌。而早在2004年，DAKO的這一產(chǎn)品就被允許用于輔助診斷患者是否適合使用IMclone公司的Eribitux進(jìn)行結(jié)腸直腸癌治療。另外，此產(chǎn)品還被用于阿斯利康抗腫瘤藥物Iressa的臨床試驗(yàn)。
現(xiàn)在談開發(fā)個(gè)性化治療藥物雖然還為時(shí)尚早，但是DAKO的這一體外診斷試劑給不同病人給予不同藥物治療方案帶來了希望。
進(jìn)軍更廣闊的領(lǐng)域
2006年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了36項(xiàng)補(bǔ)充新藥申請(qǐng)(NDAs)和生物制品許可申請(qǐng)(BLAs)，諸多生物藥通過獲批新的適應(yīng)癥在腫瘤和炎癥疾病治療領(lǐng)域開拓了越來越大的“市場(chǎng)空間”。
今年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)雅培公司最暢銷藥Humira增加新適應(yīng)癥——治療Crohn病，而之前這個(gè)由Cambridge抗體技術(shù)公司和雅培制藥公司聯(lián)合開發(fā)的全人序列單克隆抗體藥物已有3個(gè)適應(yīng)癥，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑性關(guān)節(jié)炎。隨著2006年新型可自我注射的遞藥系統(tǒng)HumiraPen獲得批準(zhǔn)，患者不僅只需每個(gè)月接受兩次注射，而且還可以自己在家里注射，具有很大的便利性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每一次獲批新的適應(yīng)癥，Humira的年銷售額就可能增加4億~5億美元。
另外，Imclone公司的抗EGFR單克隆藥物Erbitux也在2006年3月獲批用于治療頭部和頸部腫瘤的新適應(yīng)癥。而其第一個(gè)適應(yīng)癥是2004年2月批準(zhǔn)的治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。實(shí)際上，2006年獲得新適應(yīng)癥治療許可的生物藥要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于小分子化學(xué)藥，如Aranesp(安進(jìn)第二代EPO)、Avastin(基因泰克公司)、Remicade(Centocor公司)、Herceptin(基因泰克公司)等22個(gè)產(chǎn)品。相比之下，獲得新適應(yīng)癥治療許可的化學(xué)藥只有Byetta(禮來公司)、Cubicin(Cubist公司)、Thalomid(Celgene公司)、格列衛(wèi)(諾華公司)等14個(gè)產(chǎn)品。
生物藥在抗病毒方面所取得的成就也令人矚目，尤其是涉及到疫苗領(lǐng)域。制藥巨頭默克公司在這方面的表現(xiàn)可謂大紅大紫：2006年這一年里就有3個(gè)疫苗通過FDA的批準(zhǔn)，其中最風(fēng)光的腫瘤疫苗Gardasil在6月份被批準(zhǔn)用于治療人乳頭狀病毒引起的子宮頸癌和生殖器疣。FDA推薦其適用人群為9~26歲的女性，而疾病防控中心隨即也發(fā)布了一個(gè)類似的適用人群，并強(qiáng)調(diào)11~12歲的女孩應(yīng)該定期接種該疫苗。雖然，由于宗教和家長組織的抵制，默克公司停止了對(duì)國會(huì)的游說，使得強(qiáng)制在校女生接種此疫苗的提案最終擱淺，但是默克公司仍尋求通過疾病教育等方式來推廣這一疫苗的使用。默克公司另外兩個(gè)獲批的疫苗是Zostavax(2006年5月)和Rotateq(2006年2月)，被分別批準(zhǔn)用于60歲以上人群帶狀皰疹和輪狀病毒引起的嬰兒腸胃炎。
葛蘭素史克公司的收獲也不錯(cuò)。在去年10月，F(xiàn)DA宣布其新型流感疫苗可適用于18歲以上人群的流感預(yù)防。這個(gè)消息來得非常及時(shí)，剛好趕在流感季節(jié)來臨之前。其他獲得批準(zhǔn)用于抗感染治療的生物藥品還有Famvir、Atripla、HepaGam、Prezista和Tyseka等。
大選年期待仿制藥綠燈
2007～2008年是美國的大選年，在國會(huì)和政府層面雖然會(huì)有許多“政治秀”，但大的議題和藥政管理方面不會(huì)有太大的變化，只有生物仿制藥新的審批方法預(yù)計(jì)將在年內(nèi)通過立法程序。由于受到兩黨和國會(huì)多數(shù)支持，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)方面的補(bǔ)償性條款也得到體現(xiàn)，即便是未來會(huì)有生物仿制藥上市，短期內(nèi)還不至于對(duì)產(chǎn)業(yè)造成很大的沖擊，對(duì)中小生物技術(shù)企業(yè)的創(chuàng)新研發(fā)還是有充足的激勵(lì)和保護(hù)，但對(duì)大型生物技術(shù)公司會(huì)帶來明顯的業(yè)績壓力及產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)。
2006年5月FDA批準(zhǔn)山德士公司的Omnitrope上市，盡管FDA只稱其為后繼生物藥(follow-on)，但這種重組人生長激素仍被很多人認(rèn)為是美國批準(zhǔn)的首個(gè)生物技術(shù)仿制藥(bio-generic)。這個(gè)表達(dá)上的細(xì)微差別，將是接下來的數(shù)月里持續(xù)升溫的重大話題。
除了Omnitrope以外，另外一些和山德士公司幾乎同時(shí)遞交ANDA申請(qǐng)的制藥公司也在等待FDA最終的放行。如Nastech制藥公司治療骨質(zhì)疏松癥的降鈣素鼻腔噴霧劑，將成為諾華公司的品牌藥Miacalcin強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。Nastech在2003年12月向FDA非專利藥辦公室遞交了ANDA申請(qǐng)，盡管在2005年9月遭到一份公民請(qǐng)?jiān)笗淖钃?，但是FDA仍在2006年7月發(fā)布了對(duì)這一噴霧劑的確認(rèn)函，只是對(duì)降鈣素和處方中的三氯叔丁醇相互作用后可能具有抗原性的問題表示憂慮。Nastech公司在隨后的回信中承認(rèn)了這一憂慮的可能性，并且將在今年上半年提交更多令FDA滿意的數(shù)據(jù)。
另一家加拿大公司Cangene及其ApotexGroup正在開發(fā)一系列的“follow-on”生物藥。公司根據(jù)美國《食品藥品和化妝品法案》第505(b)條遞交了重組人生長激素(Accretropin)的NDA申請(qǐng)，F(xiàn)DA已經(jīng)在2006年7月正式受理。該條款規(guī)定新的或者是對(duì)已批準(zhǔn)藥物的處方進(jìn)行改進(jìn)的藥物，其相關(guān)研究可以借鑒已獲批準(zhǔn)藥物的研究數(shù)據(jù)。FDA對(duì)這一申請(qǐng)采取了極快的評(píng)審速度，在2007年3月中旬即發(fā)出確認(rèn)函，并且僅僅是要求增加藥物生產(chǎn)中的相關(guān)細(xì)節(jié)，而沒有要求進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)。此外，Barr
Laboratories也在2006年9月遞交了一項(xiàng)ANDA申請(qǐng)，這是仿制Celgene公司用于治療中重度紅斑狼瘡(ENL)的專利藥Thalomid，最初確定申報(bào)的為200mg的膠囊制劑，12月份又改成50mg和100mg兩種膠囊劑型。
通常來講，許多NDAs和BLAs經(jīng)常處于監(jiān)管的邊緣狀態(tài)，因?yàn)樯陥?bào)公司和FDA需要花上數(shù)年時(shí)間來解決兩者之間的分歧。Genelabs公司在申報(bào)狼瘡治療藥物Prestara的時(shí)候就遇到了這樣的麻煩。Prestara在2000年9月以rollingNDA的名義申報(bào)，F(xiàn)DA在2002年8月將申報(bào)返回，要求公司進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以確認(rèn)這種人工合成的腎上腺激素是否能夠抑制那些正在服用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療的狼瘡婦女中骨無機(jī)質(zhì)丟失現(xiàn)象。該藥物在之后的3次臨床試驗(yàn)中均沒有達(dá)到相應(yīng)的治療效果。因此，Genelabs公司轉(zhuǎn)而調(diào)查該藥是否具有改善狼瘡體征的治療效果，而FDA則表示會(huì)幫助Genelabs公司設(shè)計(jì)相應(yīng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案。目前，該試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
2007年仍是豐收年
在剛剛過去的2007年頭6個(gè)月中，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了5個(gè)生物類的新產(chǎn)品，其中2個(gè)是首次獲批的疫苗，分別為抗H5N1和HBV的疫苗，其他3個(gè)是診斷試制產(chǎn)品。同時(shí)FDA還為25個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)產(chǎn)品發(fā)放通行證。
目前FDA手頭仍有92個(gè)NDAs、BLAs和附加申請(qǐng)?zhí)幱诓煌脑u(píng)審期，但FDA批準(zhǔn)一系列生物藥的節(jié)奏并沒放慢。比如，2007年2月批準(zhǔn)了鼻腔給藥流感疫苗FluMist(MedImmune公司生產(chǎn))，該疫苗可以在普通冰箱內(nèi)保存使用，而不用凍存。該疫苗雖然已經(jīng)獲得了在5~49歲人群中使用的批準(zhǔn)，但是這家公司仍希望FDA能夠批準(zhǔn)6~59個(gè)月大的兒童使用。
Shire醫(yī)藥公司也很幸運(yùn)。今年1月份，其每日1次服用的緩釋水楊酸制劑Lialda被批準(zhǔn)用于活動(dòng)性、輕度到中度潰瘍性大腸炎的治療。到了2月份，該公司的另一個(gè)藥物Vyvanse也被批準(zhǔn)用于治療6~12歲兒童小兒多動(dòng)癥(ADHD)。
雖然FDA今年上半年批準(zhǔn)的新藥不多，但這與往年的情形很類似，在下半年里，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新的生物技術(shù)藥品預(yù)計(jì)將逐漸增多，可以預(yù)期的是，2007年也將和2006年一樣成為新化學(xué)藥和生物藥的豐收年，甚至超過2006年批準(zhǔn)新藥的總數(shù)。
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值得期待的熱門領(lǐng)域
單克隆抗體藥物將繼續(xù)被看好
目前有數(shù)百個(gè)藥物正處于臨床試驗(yàn)階段，盡管在英國發(fā)生了不幸的單抗藥物臨床試驗(yàn)失敗的意外事件，但并沒有阻止或減慢各類公司在抗體藥方面的投資熱情及開發(fā)速度。
腫瘤免疫產(chǎn)品勢(shì)頭不減
默克的藥品上市后，銷售勢(shì)頭不錯(cuò)，DNDN的前列腺癌的腫瘤免疫產(chǎn)品雖然這次沒能獲得FDA的批準(zhǔn)，但也不是說完全沒希望。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)蘑笃谂R床試驗(yàn)如果能證明小規(guī)模地延緩病人生命的數(shù)據(jù)和結(jié)論，一定能贏得FDA的最后審核。瑞士一家小公司最近也獲得一項(xiàng)腫瘤免疫產(chǎn)品上市批準(zhǔn)，說明這類產(chǎn)品的臨床應(yīng)用還是被看好。
RNA干擾技術(shù)產(chǎn)品騰飛
在過去幾年里，RNA干擾技術(shù)產(chǎn)品發(fā)展極快，吸引了默克、阿斯利康和羅氏公司的高調(diào)介入和巨額投資。當(dāng)然，在這一領(lǐng)域的產(chǎn)品最領(lǐng)先的是在臨床Ⅱ期階段，離完成Ⅲ期和NDA報(bào)批尚有好幾年時(shí)間，如果該類產(chǎn)品的穩(wěn)定性制備和精準(zhǔn)給藥方式能經(jīng)受考驗(yàn)，RNA干擾藥物將是業(yè)內(nèi)未來10年的又一大亮點(diǎn)。
個(gè)性化治療藥物呼之欲出
基于人類基因組和蛋白組學(xué)和藥物基因組學(xué)的不斷深入研究和數(shù)據(jù)積累，未來在個(gè)性化診斷和個(gè)性化治療上一定很有作為，羅氏在這方面已有重點(diǎn)布局，不僅首推細(xì)胞色素P450基因診斷產(chǎn)品來配合指令抗腫瘤藥物的類型和劑量控制，而且還收購了組織免疫化學(xué)方法診斷領(lǐng)域的知名公司。建立個(gè)性化診療的領(lǐng)軍地位，羅氏志在必得。
新藥靶向和分子毒理平臺(tái)放大
更多的基因和蛋白功能被解析，意味著現(xiàn)有500多個(gè)藥用靶向目標(biāo)及篩選平臺(tái)將被放大10倍到100倍，一旦這些靶向或藥物作用受體被科學(xué)驗(yàn)證，新藥篩選的效率和新藥候選物會(huì)大大增加。當(dāng)然所有這些先導(dǎo)藥物還需要經(jīng)過很長的人體試驗(yàn)過程。目前，細(xì)胞和動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)在人體試驗(yàn)中的重現(xiàn)性還不夠理想，尤其在安全性方面還沒有取得更有效和前瞻性的突破。醫(yī)學(xué)專家正試圖在分子毒理和早期判斷藥物安全性方面找出更好的方法。